天文二十四年
晴广于八代鹰峰城病故，年仅十二岁的万满丸继为第十八代当主，由祖父上村赖兴担任后见役，弘治二年二月，万满丸元服，改名相良赖房，介入邻近豪族栖本氏和上津浦氏的争端，作为栖本氏的援军出阵，击退上津浦氏的后援天草氏、志岐氏，成功促成天草氏单方面和栖本氏的和议。同年六月，赖房在祖父上村赖兴策划下夺取了菱刈氏的大隅大口城。
天文二十五年
祖父上村赖兴病故，相良赖房也旋即陷入了危机之中，上村赖兴之子，也就是相良赖房的亲叔父，上村城主上村赖孝、丰福城主上村赖坚、冈本城主稻留长藏三人欺赖房年少，欲仿效三家分晋之举分别图谋相良家所领有的球磨、八代、苇北三郡，甚至外引日向真幸院的北原氏及萨摩菱刈氏为援。但是因为上村氏久于相良家中独占权柄，和相良家的谱代家臣时有摩擦，因此双方一直暗中互相监视，而此次上村氏的图谋也正是因为如此走漏，使相良赖房的迅速反制的宽裕时间，以东长兄、丸目赖美、深水长智三奉行起兵镇压，于同年六月十日自八代领兵至东山城对丰福城进行急袭，上村赖坚兵败逃入领内的福善寺，但仍遭相良军包围被逼自害。
七月，相良赖房出兵攻落上村氏家臣上村外记位于肥萨国在线境的久木野城，并击破来援的菱刈氏，同时率军包围上村城、冈本城。八月，为援助上村赖孝，菱刈重住领援军再度助阵，却被相良赖房于大?击溃，中断了上村兄弟与萨摩间的连接，上村赖孝、稻留长藏兵败逃入日向、萨摩，最后虽然被允许归参，但是相良赖房仍在永禄十年时以深水长则将之攻讨杀害，并且迫胁赖孝之子上村赖辰自尽。 永禄二年 击溃上村氏时的功臣东长兄、丸目赖美对立，家中顿时分成两派，最后更演变成一场激烈的内战，东长兄在相良赖房支持下取的大义名分，而丸目赖美则与亲弟汤前城主东直政联合，双方于獭野原之战中一决胜败。最后，东长兄取得胜利，东直政战死，丸目赖美逃往日向投靠伊东氏。翌年，在家中权臣自相残杀完毕后，相赖房出面收拾残局，颁布领内政令约束一门、家臣，对须惠、深田、木上、犬童等上村豪族赐褒状，同时迎协力六百骑参战的日向米良氏中的米良半右卫门为客将，重新加强相良家对球磨、八代、苇北三郡的支配，并且将合议制逐步转变为中央集权。 永禄三年 相良赖房迎娶日向大名伊东义佑之女千代鞠为妻，同时制霸于萨摩的岛津义久为了在攻打大隅同时避免与肥后方面的冲突，向赖房送去表达亲交之意的起请文，后于有马、大村两家攻打栖本氏时，相良赖房为巩固自家在肥后的地位，与天草氏联合派遣援军，并促使栖本与上津浦两家休兵。 永禄五年 相良赖房作为伊东义佑的援军，参加攻打日向真幸院的北原氏，伺机瓜分原属于北原氏的领地，同时也和邻近的阿苏家执政甲斐宗运亲近结交，两人在白木妙见社交换焚烧誓纸结义。永禄七年，相良赖房受赐将军足利义辉的偏讳「义」字，改名相良义阳（さがら　よしひ），同时叙任从四位下修理大夫的官职，并且中介天草氏和上津浦氏和谈，当时相良义阳年二十一岁，也让相良家达到全盛时代，同时岛津义久也在成功威胁真幸院北原氏臣属，撕破与相良家之间的关系，频频出兵与球磨、苇北的国境。 永禄十年 岛津义久以重臣新纳忠元北上配置于市山城攻打大口城，相良义阳遂与菱刈氏结合进行固守，在赤池长任、冈本赖氏等家臣勇将的活跃下于初栗合战中成功击退岛津军。永禄十二年，岛津义久遣其弟家久再度攻打大口城，家久巧用计谋将相良军诱出城外，后于砥上设置伏兵，一战击破相良军，夺下大口城。
为了防备岛津家的侵略，相良义阳不但进一步透过甲斐宗运加强与阿苏家盟约，同时联合姻亲日向伊东氏，并经由岳父义佑和占据丰前、丰后的大友家结盟。 元龟三年 五月，相良义阳与岳父伊东义佑联合出兵向岛津义弘的饭野城进攻，伊东佑安率兵三千从三山城出发，义阳同时率领援军出阵，意图一鼓作气攻破岛津家。不料，事与愿违，伊东军在木崎原之战中大败，岛津义弘以十分之一的兵力击破，所幸身在后军的相良义阳及时见机撤回球磨方保全全军，然而昔日制霸日向一国的伊东家却从此式微，一蹶不振，大批家臣倒戈岛津家，引发「伊东崩」，岛津义久于同年占领日向全境，统合萨摩、大隅、日向三国，也给领南肥后三郡的相良义阳带来了更大的压力。 天正六年 大友宗麟惨败于岛津氏之手，势力亦告衰退，肥后变成了继大友家后新崛起的肥前龙造寺隆信和萨摩岛津义久的竞食之地，本来大友家老底仍在，若是有其共同分担岛津氏的兵力，相良义阳仍然可以争取到喘息空间，但是面临龙造寺家侵攻的大友宗麟最后选择放弃日向、肥后，透过织田信长向岛津家提出和议，岛津义久亦鉴当前大敌已变成龙造寺隆信，遂同意之，同时也开始加强对相良、阿苏的攻略，自苇北、宇土方面出兵攻入相良领，破坏原来相良、阿苏犄角相守的形势。 天正九年 岛津义久起兵越过肥萨国境攻打苇北水俣城，由于相良义阳早已为此役准备好长期战，并且配置家中猛将犬童赖安率七百城兵镇于此地，顽强抗战多次击退来犯的岛津军，最后义久转换策略以包围取代猛攻，以长期战的方式跟相良家对耗。面对临境的岛津大军，相良义阳深知实力已相差悬殊，相良家大势已去，为保全家名转向宿敌岛津家乞和，割让苇北一郡，让渡水、汤浦、津奈木、佐敷、市野濑五城，并交出相良忠房、长每二子当作人质，但是义久考虑到相良家屈辱的心情，为显示己方的大度，将人质送还相良家，义阳也在臣服岛津家后也发挥其影响力中介邻近国人名和氏投入岛津家麾下。
相良义阳降伏岛津家同年，岛津义久便下令要求相良义阳攻击往日盟友阿苏家，义阳和阿苏氏笔头家老甲斐宗运素来交谊深厚，义久此策很明显是要本为盟交的相良氏与阿苏氏彼此消耗实力，不论胜败，岛津家都是得利的渔翁。相良胜，可伺机并吞阿苏；阿苏胜，可削弱相良氏在肥后的实力方便日后岛津家统治当地。同年十二月，相良义阳统领八百军势自八代城出发，联合名和氏的援军翻越了边境姿婆神峠，侵入益城郡攻打山崎村，击破当地守将伊津野山城守的部队，将其讨杀。之后义阳将本阵设于村内的响野原，并派遣东左京进担任先锋率领别动队，接连攻下阿苏氏支城甲佐城和坚志田城，斩杀守将西村金吾，并进而攻取赤峰尾城、丰内城，持续往甲斐宗运亲镇的御船城进袭，但是相良义阳对自己反水攻击盟友的行径并不乐意，甚至多次口出「也许会战死在此」之类萌生死意的言语。
十二月二日，天未明，由于前一天下雨起雾，甲斐宗运善用天时隐秘行军对相良军本阵发起奇袭，以洋枪队为先阵迂回至相良阵的另一侧鸣枪射击惊醒仍在梦乡的相良军，同时领两百骑兵杀入阵中，趁相良军分不清方向产生恐慌心理时两造夹击，营造出四面八方皆有来敌的态势，导致相良军混乱全溃，同时甲斐宗运也利用对义阳占据姿婆神不满的成愿寺、江林寺、海上庵僧兵冲击相良义阳本营。大乱之中，义阳身边自犬童长门以下十五名近众讨死，自大将以下共三百余人阵亡，全军溃散，败回八代。相良义阳战死阵中，享年三十八岁，法名玉井院越江莲芳。
在义阳战死后，长子忠房随之急病过世，遂由次子长每继位，家臣深水长智及犬童赖安分别从文武方面的辅佐，在丰臣秀吉征伐九州岛时，在深水长智的斡旋下获得人吉两万石的安堵。之后在关原之战时虽然先属于西军，后又倒戈至东军，领地不变。明治维新后，位列子爵。